English
22 de Março de 2019

Novas possibilidades contra a epidemia do HIV

VOLTAR

Pesquisa identifica novos anticorpos com potente atividade bloqueadora da ligação entre vírus e célula


O Vírus da Imunodeficiência Humana tipo-1 (HIV-1) atualmente infecta 37 milhões de pessoas em todo o mundo, com mais 2 milhões de novas infecções a cada ano. Após a infecção, este vírus tem um longo período de latência, durante o qual se multiplica, mas sem apresentar sintomas. O HIV ataca as células do sistema imune, principalmente as células chamadas linfócitos T CD4+, que são responsáveis por desencadear toda a cadeia de resposta do organismo às infecções. Assim, ao suprimir a ação do sistema imune, o vírus destrói a capacidade do organismo de se defender de outras doenças, levando à chamada Síndrome da Imunodeficiência Adquirida, ou AIDS.

Mesmo com o desenvolvimento de terapias antirretrovirais que melhoraram a qualidade de vida e aumentaram a expectativa de vida de pacientes portadores de HIV/AIDS, é amplamente aceito que a única maneira de efetivamente conter essa devastadora epidemia é através do desenvolvimento de uma vacina contra o HIV-1.

Até o momento, o único teste que demonstrou alguma eficácia contra o HIV-1 foi o teste da vacina RV144, que apresentou uma modesta redução de 31% no risco de infecção. Esse resultado se correlacionou positivamente com o desenvolvimento de anticorpos que se ligam à chamada alça V2, região de uma das proteínas que fazem parte do envelope proteico do vírus.

Se sabe que a alça V2 interage com proteínas humanas que formam a membrana citoplasmática de algumas células, e que são usadas pelo vírus para obter acesso aos tecidos linfáticos, particularmente os associados ao intestino. Por isso, a alça V2 é um importante alvo para a ação de anticorpos que impeçam essa interação e neutralizem a infecção.

Anticorpos isolados de pessoas vacinadas com a RV144 exibiram uma capacidade potente de bloquear esta interação entre HIV e células. Além disso, os anticorpos também apresentaram citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC), mecanismo pelo qual infectadas com o HIV são destruídas por células do sistema imune utilizando o anticorpo como marcador.

Várias questões permanecem, no entanto, sem resposta. Esse mesmo tipo de anticorpos se desenvolve em indivíduos infectados pelo HIV-1? Quais fatores limitam sua ação em outros vírus? Quais possíveis mecanismos, além de impedir a interação do vírus com a célula, poderiam explicar suas atividades antivirais?

Estrutura da proteína CAP228-16H com destaque, em amarelo, para a região da alça V2.

Neste contexto, pesquisadores do Instituto Nacional de Doenças Transmissíveis da África do Sul identificaram, no sangue doado por duas pessoas infectadas pelo HIV-1, anticorpos semelhantes ao RV144, e isolaram três anticorpos capazes de reagir com a alça V2.

Então, para promover a colaboração científica entre as nações do BRICS, Charmaine van Eeden e colaboradores [1] utilizaram a Linha de Luz MX2 de cristalografia de macromoléculas do Laboratório Nacional de Luz Síncrotron (LNLS) para determinar a estrutura de um dos anticorpos, denominado CAP228-16H, ligado à alça V2. A estrutura obtida no LNLS revelou notáveis ​​semelhanças entre os anticorpos originados de pessoas infectadas e vacinadas, apesar de serem produzidos por genes distintos.

Os novos anticorpos foram extensivamente caracterizados em três publicações [1,2,3] e mostraram potente atividade neutralizadora e citotoxicidade celular dependente de anticorpos, bem como a capacidade única de bloquear interações importantes com proteínas na membrana citoplasmática.

Ao todo, os dados obtidos pelo grupo fornecem novas informações sobre a diversidade de respostas de células do sistema imune respondem adequadamente aos imunógenos V2 do HIV-1, e sobre os mecanismos potenciais pelos quais os anticorpos não-neutralizantes podem ajudar a prevenir a infecção pelo HIV-1.

Fontes:

[1] van Eeden C.*, Wibmer C.K.*, Scheepers C., Richardson S.I., Nonyane M., Lambson B., Mkhize N.N., Vijayakumar B., Sheng Z., Stanfield-Oakley S., Bhiman J.N., Bekker V., Hermanus T., Mabvakure B., Ismail A., Moody M.A., Wiehe K., Garrett N., Abdool Karim S.S., Dirr H., Fernandes M.A., Sayed Y., Shapiro L., Ferrari G., Haynes B.F., Moore P.L., Morris L. 2018. V2-Directed Vaccine-like Antibodies from HIV-1 Infection Identify an Additional K169-Binding Light Chain Motif with Broad ADCC Activity. Cell reports 25, 3123-3135 e3126. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.058

[2] Wibmer C.K., Richardson S.I., Yolitz J., Cicala C., Arthos J., Moore P.L., Morris L. 2018. A common helical V1V2 conformation of the HIV-1 Envelope exposes the α4β7 binding site on intact virions. Nature Communications 9:4489.

[3] Lertjuthaporn S., Cicala C., Van Ryk D., Liu M., Yolitz J., Wei D., Nawaz F., Doyle A., Park C., Lu S., Lou Y., Wang S., Pan R., Jiang X., Villinger F., Byrareddy S.N., Santangelo P.J., Morris L., Wibmer C.K., Biris K., Mason R.D., Gorman J., Hiatt J., Martinelli E., Roederer M., Fujikawa D., Gorini G., Franchini G., Ansari A.A., Pattanapanyasat K., Kong X-P., Fauci A.S., Arthos J. 2018. Select gp120 V2 domain specific antibodies derived from HIV and SIV infection and vaccination inhibit gp120 binding to α4β7. PLoS Pathogens 14:e1007278.