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4 de Fevereiro de 2020

Em direção ao desenvolvimento de novos antibióticos

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Pesquisa contribui para o desenho de antibióticos e compostos anticâncer mais eficazes


A resistência aos antibióticos é um grave problema para a saúde pública. Bactérias resistentes a medicamentos estão aumentando, e o número de antibióticos disponíveis para combatê-las não é suficiente. As infecções por bactérias resistentes são um problema especialmente sério para pessoas com sistema imunológico comprometido, como pacientes com câncer e AIDS. Há também um enorme ônus financeiro para os pacientes devido à necessidade de antibióticos mais caros que geralmente têm efeitos colaterais mais graves. Assim, cientistas e médicos estão interessados ​​em encontrar novos antibióticos, novos alvos e novos modos de ação para reduzir as emergentes bactérias resistentes a medicamentos.

Nas células, uma enzima chamada protease ClpP é responsável pela remoção de proteínas danificadas e malformadas, degradando-as em fragmentos menores. Essa função é essencial para manter a homeostase proteica, na qual as proteínas são continuamente produzidas e removidas no ato da limpeza celular, e isso, por sua vez, sustenta a vida da célula. No entanto, essa enzima também é essencial em muitas bactérias patogênicas, porque sua função está ligada à sua capacidade de espalhar infecções. Portanto, a protease ClpP é um dos interessantes novos alvos para a descoberta de medicamentos antibióticos.

A atividade da ClpP é normalmente regulada por proteínas reguladoras, ou chaperonas, que atuam como “filtros moleculares”, selecionando as proteínas que devem ser removidas da célula. No entanto, certas moléculas pequenas se ligam especificamente à superfície da ClpP e ativam sua função, mesmo na ausência de proteínas reguladoras. Consequentemente, quando ligada a essas pequenas moléculas ativadoras, a maquinaria proteolítica do ClpP não tem interrupções e degrada as proteínas celulares de maneira indiscriminada e incontrolável. Como resultado da desregulação da ClpP, ocorre a morte celular bacteriana. Isso forma a base do potencial antibiótico das pequenas moléculas ativadoras.

Além disso, células cancerígenas hiperativas produzem uma quantidade excessiva de espécies químicas reativas de oxigênio que causam maior dano às proteínas. Assim, em muitos tumores humanos, a ClpP é excessivamente expressa nas mitocôndrias como um mecanismo para lidar com o aumento da quantidade de proteínas defeituosas e manter a célula viva. Já é conhecido que as pequenas moléculas ativadoras de ClpP podem causar a morte de células cancerígenas, mas os processos moleculares envolvidos ainda estão sendo investigados.

Nesse contexto, pesquisadores da Universidade de Toronto e colaboradores [1] estudaram duas classes de pequenas moléculas ativadoras utilizando uma combinação de Cristalografia de Raios X, Ressonância Magnética Nuclear (RMN e Espalhamento de Raios X a Baixos Ângulos (SAXS) – na linha de luz SAXS1 do Laboratório Nacional de Luz Síncrotron.

Os pesquisadores investigaram o mecanismo pelo qual essas moléculas ativam a protease ClpP, identificando os efeitos estruturais causados ​​pela ligação da molécula ativadora, e levando à descoberta de um mecanismo de ativação comum usado por diferentes classes de pequenas moléculas ativadoras.

O grupo descobriu que o requisito mínimo para a ativação de ClpP é a reorganização de interações eletrostáticas próximas aos poros axiais da protease. A ligação de pequenas moléculas ativadoras causa essa reorganização que, por sua vez, leva a uma cascata de mudanças estruturais, incluindo a abertura axial dos poros e a rigidificação da estrutura, características importantes de uma ClpP totalmente ativada.

Segundo os pesquisadores, existe todo um espectro de atividade para a ClpP, dependendo de quantas propriedades estruturais características de espécies ativas são induzidas pela ligação das pequenas moléculas ativadoras. Essas descobertas levam a um entendimento mais profundo do processo de ativação da ClpP e contribuem para o desenho de compostos antibióticos e anticâncer melhores e mais eficazes.

Fonte: [1] Mark F. Mabanglo, Elisa Leung, Siavash Vahidi, Thiago V. Seraphim, Bryan T. Eger, Steve Bryson, Vaibhav Bhandari, Jin Lin Zhou, Yu-Qian Mao, Kamran Rizzolo, Marim M. Barghash, Jordan D. Goodreid, Sadhna Phanse, Mohan Babu, Leandro R.S. Barbosa, Carlos H. I. Ramos, Robert A. Batey, Lewis E. Kay, Emil F. Pai, Walid A. Houry, ClpP protease activation results from the reorganization of the electrostatic interaction networks at the entrance pores. Commun Biol 2, 410 (2019) doi:10.1038/s42003-019-0656-3